Accesso efficiente all'α generale

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2702 (2022) Citare questo articolo

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Un atomo di carbonio tetrasostituito collegato da tre atomi di carbonio sp3 o sp2 con un singolo azoto, ovvero il gruppo funzionale α-ammina terziaria (ATA), è una struttura essenziale di diversi alcaloidi e prodotti farmaceutici presenti in natura. L'approccio sintetico verso le strutture ATA è complesso, pertanto un metodo catalitico semplice è rimasto una sfida sostanziale. Qui mostriamo un efficiente metodo organocatalitico accelerato dall'acqua per accedere direttamente all'ATA che incorpora strutture di ammine omoalliliche sfruttando chetoni generali facilmente accessibili come materiale di partenza utile. L'azione sinergica di un acido di Brønsted idrofobo in combinazione con un donatore di legami idrogeno di squaramide in condizioni acquose ha consentito la facile formazione della porzione desiderata. Il sistema sviluppato, eccezionalmente leggero ma potente, ha facilitato un'ampia portata di substrati e ha consentito un'efficiente scalabilità multi-grammo.

L'ammina α-terziaria (ATA) è il motivo strutturale chiave di un atomo di carbonio tetrasostituito collegato da tre atomi di carbonio sp3 o sp2 con un singolo atomo di azoto. Le sostanze con la porzione ATA si trovano spesso in numerosi prodotti naturali e farmaceutici biologicamente attivi1,2 (Fig. 1a). Data la sua importanza, sono stati sviluppati alcuni approcci catalitici per ottenere questa struttura, tra cui l'amminazione di alchene, l'alchilazione C–H dell'azoto, l'introduzione di ammine in composti alchilici terziari e l'addizione 1,2 di nucleofili di carbonio alle chetimine3,4. Tra i progressi consolidati, una reazione allilativa che forma un legame carbonio-carbonio5,6 tra un reagente nucleofilo allilboronato7 e la chetimina è uno dei processi più semplici. È stata prestata notevole attenzione a questo approccio a causa dell'eccellente affinità con le chetimine derivate dal carbonile, dell'elevata reattività e della tossicità relativamente bassa8. Sebbene i processi di allilborazione che forniscono ammine α-secondarie attraverso accettori di aldimina siano ben consolidati, sorprendentemente sono pochi quelli che accedono alle ammine omoalliliche che incorporano ATA tramite processi di formazione di chetimina5. Una ragione potrebbe essere ascritta alla bassa reattività originata dall'ingombro sterico e dalla natura elettron-donatrice dei gruppi alchilici/arilici connessi. Inoltre, un'altra potrebbe essere la stabilità relativamente inferiore della porzione amminica omoallilica che incorpora ATA nel sistema catalitico che favorisce la retro-trasformazione in chetimina di partenza (o anche ulteriormente in chetone) piuttosto che il desiderato processo di formazione di ATA in avanti. Più notoriamente, la rapida tautomerizzazione della chetimina enolizzabile verso specie di tipo enammina non reattive nella condizione di reazione catalitica ostacola il percorso costruttivo desiderato (Fig. 1c)9. Pertanto, per ottenere prodotti stabili potrebbe essere necessario un approccio catalitico opportunamente progettato che coinvolga componenti reattivi.

una porzione ATA incorporava prodotti farmaceutici. b Approcci catalitici degli ATA e allilborazione verso l'ammina omoallilica. c Sfide nell'attuale allilborazione catalitica. d Amplificazione idrofobica con sistema aquacatalitico. e Allilazione organocatalitica multicomponente (questo lavoro). Ac = acetile; Bn = benzile; t-Bu = tert-butile; Bz = benzoile; gatto. = catalizzatore; HMDS = bis(trimetilsilil)ammide; Me = metile; Ph = fenile.

A tal fine, Shibasaki et al. hanno riportato l'allilborazione catalizzata da rame della N-benzil chetimina in tetraidrofurano (THF) e hanno ottenuto rese chimiche quantitative10,11. Il gruppo di Kobayashi ha introdotto la zinco-ammina come catalizzatore efficace insieme all'acilidrazone come equivalente strutturale della chetimina in una miscela di solventi pentano-THF12 (Fig. 1b). Per quanto riguarda la chimica dell'allilborazione a tre componenti, Schaus et al. hanno utilizzato un'ampia varietà di accettori di aldeidi13 e Zhang et al. ha utilizzato l'isatina come accettore di chetoni14 in condizioni di CH2Cl2 anidro. Nonostante questi promettenti progressi, è ancora sfuggente un protocollo adatto che coinvolga substrati chetonici inesplorati (ad esempio, β-chetoesteri, trifluorometil chetoni e chetoni coniugati) come precursori della chetimina accessibili in situ e che consenta la scalabilità preparativa. Inoltre, non è noto un processo chimico che utilizzi un approccio catalitico (aquacatalitico) compatibile con l'acqua (Fig. 1c).

1000) was helpful for efficient mixing and consistent outcome26. Here, the allylation of ketone led only to 22% NMR yield of undesired compound 5 (60 °C, 24 h, entry 1). A BINOL catalyst [(+)-1,1-bi(2-naphthol), (S)-form]37, which is known to be an effective catalyst for the allylboration of ketones, did not work under aqueous conditions (0% of 4a, 30% of 5: entry 2). Carboxylic acids such as benzoic acid (BzOH) or erucic acid exhibited almost no effect on the reaction (<5% of 4a, 24–32% of 5: entries 3 and 4)./p>99%). Almost no detectable side products were observed. To investigate the relative reactivity regarding the medium effect, some selected β-ketoesters were also reacted in toluene as the solvent instead of water (4a and 4c). As a result, significantly lower reactivities were obtained (43–51% yields). In some cases, a lower catalyst loading of 2 mol% and milder reaction temperature (25 °C) were also sufficient for the reaction to undergo completion. Simple alkyl-alkyl ketones (10a–10i) and alkyl-aryl ketones (14a–14i) were also smoothly converted to the corresponding desired products (11a–11i and 15a–15i, respectively) in good to excellent yields (up to 96%, Fig. 4b, c). Similar rate-deceleration effect was observed in toluene (11d, 15a, 15d–15i, 17–69%). Interestingly, in the case of conjugated ketones (16a–16c), all starting materials were smoothly converted to the desired products in moderate to good yields (17a–17c, 55–80%). No detectable 1,4-adduct or other side products were observed (Fig. 4d)./p>1000 rpm) for 48 h at 25 or 60 °C, all corresponding allylation products were quantitatively obtained (4a = 91% yield/ 1.45 g; 4b = 99% yield/ 2.20 g; 11c = 94% yield/ 2.45 g; 11a = 96% yield/ 3.09 g; 15d = 90% yield/ 1.97 g) with nearly perfect chemoselectivities, and no isolable side product was identified. In all cases, the reaction proceeded in an organic-aqueous biphasic reaction system (Fig. 6b). The synthetic utility of the obtained homoallylic amine product 15a was highlighted in Fig. 6c. The treatment of HCl (aq.) provided the salt of de-benzoylated product 24 in low yield (10% NMR yield). However, SmI2 very successfully provided N–N cleaved free-homoallylic amine 25 with quantitative yield (>99% NMR yield). For further transformation to the useful functionalized molecules, we synthesized Boc-protected amine 27 within simple two steps (Boc protection to compound 26, then N–N cleavage) from 15a. The acidic deprotection of Boc-group also can simply afford 25 in 97% yield. The conventional oxidative cleavage of compound 27 could be converted to the carboxylic acid 28, then further methylation gives the ester 29 in 64% yield (2 steps). Reaction with NBS mediated bromo-cyclization gives the compound 30 in 70% yield. Finally, the N-Boc homoallylic amine 27 was even metathesis-active that conjugated ester 31 was successfully obtained with clean reaction profile (97% yield)./p>99% deuteration at the α-carbon position. This result supports that reaction proceeded via tautomerized enamine-type intermediate I from in situ generated hydrazone. The side product 5 was not detectable. When ketone 1a or product 4a was subjected in D2O in the absence of benzhydrazide 2a and allylboronate 3a, no deuterium exchange occurred./p>99% yield and very high chemo-/site-selectivities. The synergistic action of a hydrophobic acid catalyst with a squaramide activator successfully enabled this challenging transformation to occur in a preparative-scale under water-rich biphasic conditions. Mechanistic considerations support the suitable hydrophobicity of the employed acid catalyst, which plays a crucial role in achieving such successful transformation. Although preliminary attempt was applied on the asymmetric version by employing chiral anion-binding Jacobsen-type urea61, however, still a meaningful enantioselectivity was not obtained. In-depth studies to understand more detailed water-acceleration mechanisms and further efforts toward asymmetric processes are ongoing in our laboratory./p> 1000) at 60 °C for 24 h. The resulting mixture was diluted and extracted with EtOAc/brine, and the combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel to afford corresponding allylation-reaction product (4a, 93% yield)./p> 1000) at 60 °C for 48 h. The resulting mixture was diluted and extracted with EtOAc/brine, and the combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography on silica gel to afford the corresponding allylation-reaction product (4a, 1.46 g, 91% yield)./p>

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